中国科学家为人类生命科学做出巨大贡献——施一公团队成功揭示与剪接体相关遗传病发病机理

　　清华大学生命科学学院施一公研究组近日在生命科学基础研究领域取得重大原创性突破，成功解析剪接体的三维结构，并阐述其工作机理，成果于２１日在线发表于《科学》。业内称此“至关重要”的突破为揭示与剪接体相关遗传病的发病机理提供重要的结构基础和理论指导。

　　首次获得高分辨率剪接体三维结构并揭示其工作机理

　　成果发布后，新华社记者第一时间在清华园甲所见到了刚完成北京高精尖特批项目评审工作、风尘仆仆骑车赶回的施一公。

　　施一公介绍，在所有真核生物中，基因表达分三步进行，在第一步转录中，储存在ＤＮＡ中的遗传信息经ＲＮＡ聚合酶的作用转变为前体信使ＲＮＡ；由多个内含子与外显子间隔形成的前体信使ＲＮＡ必须经过剪接体的作用去除内含子、连接外显子后才转化为成熟的信使ＲＮＡ，此过程为剪接；最后，信使ＲＮＡ经核糖体转化为蛋白质。

　　据同行介绍，第一步与第三步中的关键催化机器ＲＮＡ聚合酶与核糖体的结构解析已分别被授予２００６年和２００９年的诺贝尔化学奖。然而基因表达第二步中的关键分子机器剪接体的原子结构解析因其复杂性难度巨大，２０年来全世界许多一流实验室都在攻坚，却无突破。

　　“描述这一过程的规律被称为生物学的中心法则，其在生命科学领域具有核心重要性。”施一公对新华社记者说。据介绍，人类约３５％的遗传紊乱是由于基因突变导致单个基因可变剪接引起的。而施一公团队的最新成果解析了剪接体高分辨率的三维结构，并阐述了ＲＮＡ（核糖核酸）执行剪接的工作机理，对人类进一步理解生命、揭示与剪接体相关遗传病的发病机理提供了结构基础和理论指导。

　　“沉得住气　胆大心细　要有实力　我不信运气”

　　作为美国科学院外籍院士、国际著名结构生物学家，曾是美国普林斯顿大学分子生物学系最年轻正教授、讲席教授的施一公于２００８年回国，２０１３年１２月１９日当选中国科学院院士，现任清华大学生命科学学院院长、生命科学与医学研究院院长。

　　回国后的施一公潜心科研，带领团队在多个领域攻关克难。就在《科学》在线发文的４天前，施一公实验室还在《自然》发表研究长文，报道在老年痴呆症中起至关重要作用的Ｇａｍｍａ分泌酶原子分辨率复合物结构解析。

　　值得一提的是，关于剪接体的研究从着手到完成，仅用了五年时间。施一公同事、清华大学生命科学学院教授王宏伟介绍，施一公在最短时间内领导团队掌握冷冻电子显微技术，应用于剪接体研究。实验室成员从从未接触冷冻电子显微技术，到完全掌握这项技术，并应用技术进行准备样品、收集数据及后期计算、结构解析，不到一年。“他们每天平均工作时间在１２小时到１６小时之间，可以说超负荷工作。”

　　当提及兼顾教课和科研的生活如何度过的时候，施一公说：“科学就是这样。”论文寄出前的攻关期，整个团队都处于通宵战备状态，学生凌晨５点离开了，他早晨６点才到家。

　　当问及这样重大成果何以在短期内奇迹般取得突破时，施一公总结了三条秘籍：沉得住气，胆大心细，还要有实力。“听起来有点老掉牙了，但确实如此。我从不相信运气。”施一公说。

　　超越世界最顶尖实验室　诺奖获得者称其成果“至关重要”

　　曾经，人类对基因剪接体的认识精度只能达到２９个埃米。

　　施一公团队得到的结果不仅逐步将分辨率由１１埃提高到５．９埃，再提高到３．６埃，且其解析对象是真正的剪接体，并首次在近原子分辨率上看到了剪接体的细节。

　　对此，业内权威人士称此成果为“诺奖级成果”。

　　２００９年诺贝尔生物与医学奖得主、哈佛大学医学院教授杰克·肖斯德克评价说：“剪接体是细胞内最后一个其结构等待被解析的超大复合体。施一公教授的这一成果至关重要，为理解剪接体结果和工作机制带来巨大突破。”

　　美国加州大学圣地亚哥分校细胞和分子医学系教授傅向东认为：“通过对剪接体近原子分辨率结构的解析，解决了该领域的核心问题，是ＲＮＡ剪接领域里程碑式的重大突破，也是近３０年中国在基础生命科学领域对世界科学做的最大贡献。”

　　作为结构生物学诞生地，剑桥大学分子生物学实验室（ＬＭＢ）是目前全球最领先的生物学实验室，曾出过１４位诺贝尔奖获得者，也一直是施一公团队学习和追赶的对象。当剪接体相关成果论文寄出后，得到内部消息的一位ＬＭＢ博士后研究人员专门致电施一公的学生，对他们率先得到剪接体结构解析表示惊叹。

　　“近年来，我们的研究成果不论质量还是数量，已与剑桥不分伯仲，但我们的历史积淀、人员国际知名度、仪器分析方法还有差距，特别是在科学界的影响力方面还有很大差距。我相信，在政府和清华大学的大力支持帮助下，我们完全可以引领世界，让中国人为人类科学进步作出更大贡献。”施一公说。
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